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最新文章:尼洛替尼与高剂量伊马替尼用于慢性髓性白血病 二线治疗患者的成本-效用比较分析

发布时间: 2018-07-04 14:02:48   作者:关 翎,黄成凤,刘跃华,杨燕绥  
摘要:

摘 要 目 的:基于我国临床治疗成本数据,对尼洛替尼和高剂量伊马替尼在慢性髓性白血病二线治疗中的成本-效用进行研究,为尼洛替尼纳入医保提供实证依据。方法:基于多地区医保数据,分析成本-效用以质量调整生命年表示。结果:模型预测5年内尼洛替尼方案比高剂量伊马替尼方案的住院次数减少148.0次,住院天数减少2 661.9天,质量调整生命年多获得170.7个,直接医疗成本节省597.0万元。结论:尼洛替尼方案是慢性髓性白血病二线治疗的绝对优势方案,若纳入医保支付目录将会极大地节省医保基金的支付。

关键词 慢性髓性白血病;酪氨酸激酶类药;耐药/不耐受;成本-效用分析

中图分类号 R1-9;[R956]   文献标志码 A 

文章编号 1003-0743(2018)05-0057-05 

DOI 10.7664/CHE20180515

 

于 2001 年批准上市用于治疗慢性髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML) 的第一代酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 类药物——伊马替尼(Imatinib) 能够在患者体内产生高积累完全细胞遗传学反应率,10年总体生存率达85%~90%,无进展生存率达 92%[1],因此,目前 CML 已经成为一种慢性病。根据中国造血干细胞移植登记组的报告显示,TKI类药物的出现使釆用移植治疗的 CML 患者从 2007 年26%下降到2012年不足8%。在过去的10年中,第二代TKI 类药物尼洛替尼 (nilotinib,NIL) 相比于伊马替尼(400 mg/次,1 次/日),能够更快速地产生细胞应答[2-3],使更多患者从中获益,减少疾病进展,并获得更长的生存期。CML 根据临床病程分为慢性期 (CP)、加速期 (AP)、急变期 (BP),中位时间分别为 3~4年、6~9 个月、3~6 个月。目前,临床约 90%患者确诊处于慢性期,慢性期若不干预,则 3~5 年进展为高死亡率的急变期[4]。大多数CML慢性期患者需要终身日常服用 TKI 类药物,我国及其他国家推荐伊马替尼(400 mg/次,1次/日) 作为CML慢性期患者的一线治疗方案,但是部分一线治疗患者由于产生伊马替尼耐药性或不耐受 (Im R/Im I) 现象而被迫中断治疗,病程进入加速期甚至急变期,5年生存率仅47%[1];Im R/Im I患者二线使用尼洛替尼或高剂量伊马替尼(high-dose imatinib,HDI)(600 mg/次~800 mg/次,1 次/日),5 年生存率可达78%~85%[5-10]。英国 NICE 发布的 CML 治疗指南显示,与高剂量伊马替尼相比,在二线慢性期使用尼洛替尼治疗总成本更低、总生存期更长、获得QALY更多[11-13]。

目前,全球统计CML的发病率约为1.5~2/10万[14],据 1986—1988 年中国白血病发病率调查,我国 CML 年发病率为 0.36/10 万,低于西方国家,中位发病年龄40~50 岁,年轻于西方患者。然而,随着人口老龄化、生活方式及环境的改变,我国 CML 发病率有逐渐上升趋势[15],使得患者和社会的疾病负担不断加重[16]。目前,我国部分省市已将伊马替尼作为 CML 一线治疗药物纳入医保报销目录,但作为Im R/Im I的CML患者首选治疗药物尼洛替尼尚未纳入某些省市的医保目录。2016 年湖南省将尼洛替尼等 16 种特殊药品纳入大病保险支付范围 (湘人社发 〔2016〕 2 号)。2017 年 7 月,国家人社部通过国家谈判将 36 种高价值药品纳入了国家医保乙类范围,并同步确定了医保支付标准。我国对于药品纳入医保目录偏重于药品价格,对投入和产出的药品价值角度衡量存在不足[17]。《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》 国办发 〔2017〕13号明确表明,基于“药品价值”临床疗效的定价,将在其市场准入中发挥越来越重要的作用,以“价值驱动定价”研究工作,用数据支撑药品价格谈判策略。

关于我国使用第二代 TKI 类药物用于 CML 二线治疗的成本效果研究的高质量数据欠缺,由于近年来新药价格变化较大,加之各国家药品定价水平差异,因此,各国需要根据本国实际价格进行测算评估。基于临床、医保及卫生等决策部门需要,本研究基于几个省市的临床治疗及医保支付数据从成本效果的角度对Im R/Im I的CML患者的二线治疗的尼洛替尼vs.高剂量伊马替尼两种方案进行成本效用比较分析,测算时间选择5年,基于临床指标和卫生资源利用情况,综合评价不同治疗方案的健康产出和经济性。

1 数据来源和研究方法

1.1 临床疗效数据来源

临床数据根据国际公开发表的3项CML治疗长期跟踪临床随机对照研究(RCT)数据库 (IRIS、 ENESTnd、A2101)[18-23](指标参见表 1)。无进展生存期(progression-free-survival,PFS) 指从患者慢性期接受治疗开始至疾病进展的时间间隔。总生存时间 (overall survival,OS) 指治疗开始至患者死亡的时间间隔。

表1 Im R/Im I CML患者NIL和HDI的疗效情况治疗方案

注:AP/BP进展比例数据来源于A2101-4 years Kantarjian(2007),Jabbour(2009)[18-21];AP/BP进展后死亡率×I数据来源于RIS-8years[22];Utility数据来源Szabo(2010)[23];生存期 (OS) 未贴现数据来源于Tasigna CE Model Report from Novartis (2009)[11]。*示NIL AP/BP期患者进展比例第5年根据A2101研究模型预测数据,死亡率依据IRIS伊马替尼治疗进展后患者死亡率的试验。

 

1.2 直接医疗成本的数据来源

直接医疗成本数据来自于江苏、湖北、浙江等部分省市医保及医院费用结算数据,主要包括:(1) TKIs类药物成本。根据 2015 年江苏某市药品零售价,根据药品说明书按照标准化用药方案进行计算,即C=PQT。其中C表示成本,P 表示每一单位药品的费用,Q 表示每名患者每天平均使用该药品的剂量,T表示患者在一个循环周期内使用该药品的平均用药天数。(2) 除TKI药物以外的直接医疗成本。包括 CML 患者门诊、住院等医疗费用支出来自医保及医院费用数据库。

1.3 效用值

TKIs 类药物治疗的健康产出指标以质量调整生命年 (quality-adjusted life year,QALY) 来表示,成本-效用分析的结果为每获得一个QALY的成本,QALY 等于剩余的生命年数乘以这段时间内的健康效果值[24]。本研究的健康状态效用数据来自 Szabo S 等[23]发表的相关生命质量测量数据。

1.4 患者数量

计算模型根据 CML 患病率 4.8/10 万人,估计每千万人口患者为480人;根据Im R/ImI 患者占CML初治患者20.8%[18],估计每千万人口Im R/Im I CML患者100人。

1.5 研究方法

(1) 直接医疗成本对比分析:分别统计CP期、AP/BP 期、死亡患者的直接医疗成本 (特药费用、门诊和住院费用、住院时间情况)。(2) 成本-效用分析 (costutility analysis,CUA):通过计算治疗方案的成本-效用比(cost utility ratio,CUR)比较各项目获得每单位的QA⁃LY 所消耗的成本。CUR=净成本/净效用(元/QALY)。(3) 根据 WHO 人均 GDP 与增量成本-效果比 (ICER)评价标准:① ICER<1 倍人均 GDP 为极具成本-效果;② 人均 GDP<3 3="" gdp="" icer="" span="">效果。本研究选取 139593 元/QALY (3 倍 2014 年中国人均 GDP)作为阈值标准。所有统计分析在Stata 13.0中实现。<3>

2 结果

2.1 直接医疗成本:

NIL vs. HDI二线接受 NIL 或 HDI 治疗的 Im R/Im ICML 患者的直接医疗成本情形如下:NIL方案年人均TKI药品费用低于HDI方案 (NIL:95265元 vs. HDI:108975元);对于 CP 期患者的治疗,其年人均门诊费用低于 AP/BP 患者 (CP:3712 元 vs. AP/BP:7859 元);年人均住院费用低于AP/BP患者 (CP:3787元 vs. AP/BP:96639元);年门诊次数小于 AP/BP 患者 (CP:9.4 天 vs. AP/BP:14.8 天);年住院次数少于 AP/BP患者 (CP:0.4次 vs. AP/BP:2.9 次);年住院天数少于 AP/BP 患者(CP:3.0天 vs. AP/BP:55.8天)。

2.2 模型测算不同疾病状态的患者人数:NIL vs. HDI

注:人数单位用四舍五入后的个位数表示,而表 4 费用测算使用实际人数,保留2位小数点。

表2呈现预测 Im R/Im ICP-CM 患者5年使用 NIL 或HDI 处于不同疾病状态的人数 (方法 1.5、表 1)。5 年处于稳定 CP 期的人数:NIL 方案高于 HDI 方案,差值ΔNIL-HDICP人数第1年、第2年、第3年、第4年、第5 年分别为 3 人、7 人、13 人、28 人、29 人。5 年处于急变期 AP/BP 期的人数 : NIL 方案低于 HDI 方案 ,ΔNIL-HDIAP/BP 人数第1 年、第 2 年、第 3 年、第 4年、第 5 年分别为-3 人、-6 人、-9 人、-20 人、-8人。5 年年新增 AP/BP 期人数:NIL 方案低于 HDI 方案,ΔNIL-HDI年新增AP/BP人数第1年、第2年、第3年、第 4 年、第 5 年分别为-3 人、-4 人、-6 人、-15人、-1 人。5 年累计进展至 AP/BP 人数:NIL 方案低于HDI 方案,ΔNIL-HDI 累计进展至 AP/BP 人数第 1年、第2年、第3年、第4年、第5年分别为-3人、-7人、-13 人、-28 人、-29 人。5年死亡人数:NIL 方案低于HDI 方案,ΔNIL-HDI 死亡人数第 1 年、第 2 年、第 3年、第 4 年、第 5 年分别为-1 人、-3 人、-4 人、-9人、-1人。

2.3 医疗资源、生命质量的模型预测:NIL vs. HDI

表3 呈现模型对 NIL、HDI 方案医疗资源、生命质量的测算结果。对于全病程 (含CP、AP、BP),5年累计 TKIs 特药费用 : NIL 方案低于 HDI 方案 (NIL:3908.0万元vs. HDI:4091.0万元);5 年累计门诊费用 :NIL方案低于HDI 方案 (NIL:190.5 万元 vs.HDI:196.4 万元);5 年累计住院费用:NIL 方案低于HDI 方案 (NIL:1011.6 万元 vs. HDI:1418.8 万元);三项加和成 5 年累计直接医疗成本:NIL 方案低于 HDI方案 (NIL:5110.1万元 vs. HDI:5707.1万元)。对于 5 年累计住院次数:NIL 方案小于HDI 方案(NIL:301.6 次 vs. HDI:449.6 次);5 年累计住院天数:NIL 方案小于 HDI方案 (NIL:5422.5 天 vs. HDI:8084.4 天);5 年累计 QALY:NIL 方案大于 HDI 方案(NIL:331.1 QALY vs. HDI:296.2 QALY)。

 

 

 

2.4 二线治疗的效用:NIL vs. HDI

表 4 呈现根据模型测算的 NIL、HDI 方案用于二线Im R/Im I CMP患者治疗的效用结果:按照不同时期效用值计算,NIL 方案因生存期较长共挽救 QALY 135.7个,加上存活差值,NIL 方案比 HDI 方案 5 年累计多获得QALY170.7个。按3%和5%贴现,多获得QALY分别为145.7个和136.5个。本研究选取 139593 元/QALY (3 倍 2014 年人均GDP) 作为中国目前医保支付阈值标准。根据敏感性分析结果,即使伊马替尼降价50%,尼洛替尼ICER为8.5万元/QALY,仍远低于我国支付阀值,具有成本-效果;对于某些富裕省份 ICER<1倍人均 GDP,极具成本-效果 (表5)。

注:ΔQALY死亡=Δ死亡人数×QALYCP+AP+BP;ΔQALY总计=ΔQALY死亡+ΔQALY存活。

 

2.5 结论

对于Im R/Im I CML 患者的二线治疗,NIL方案处于稳定 CP 期的人数高于 HDI 方案,而处于急变期 AP/BP人数、年新增AP/BP人数、死亡人数等均低于HDI方案(表 2);NIL方案直接医疗费用 (TKI 药费、门诊费、住院费)、住院次数、住院天数均低于 HDI 方案 (表3);NIL 方案获得 QALY 高于 HDI 方案 (表 3、表 4),表 5 总结 NIL、HDI 方案用于 Im R/Im I 二线治疗的效用:为 15.4 万元/QALY,低于 HDI19.3 万元/QALY;3%或5%贴现后,NIL方案成本效用值为15.4~18.5万元/QA⁃LY,低于 HDI 方案的 19.3~22.8万元/QALY。 增量成本-效用分析表明,NIL 方案不仅总费用更低,而且获得更多QALY。

3 讨论

本研究参照国内外评价治疗慢性髓性白血病的卫生经济学研究方法,基于我国2013—2015年20多个省市地区 CML 患者的治疗状况、医疗费用支出情况,对二线治疗中使用 NIL或 HDI 进行成本-效用分析,研究结果显示,NIL 方案总费用更低、获得QALY 更多,是绝对优势方案。敏感性分析结果显示本研究结论具有可靠性和稳定性。

然而,由于受数据获取的限制,本研究也存在一定局限性。第一,本研究的成本数据通过多地区医保数据库获得,绝大多数样本来自三级医院的数据,费用受当地医疗条件和经济水平影响,与实际发生的成本数据可能存在一定差异。为检验研究结果的稳定性,本研究分别对影响成本与效用值的参数进行了敏感性分析,结果稳健;第二,临床效果指标来自于依从性较好、控制条件较好的 RCT 研究,在一定程度上临床各方案实际使用情况有所差别,但本研究分别对疗效值参数进行了一维敏感性分析,结果显示未对研究结论产生影响;第三,本研究成本数据考虑住院直接医疗费用,而未纳入门诊、误工、交通和营养等成本,因此与实际发生成本具有一定的偏差。

总体而言,本研究数据规模、涉及地区具体有代表性,研究结果真实、可信度较高,能较好地代表我国实际临床治疗情况。

致谢:本研究得到 2016 年教育部人文社科青年基金 (16YJCZH064) 及 2017 年北京自然科学青年基金(9174035) 的支持。

 

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文章刊登在期刊《中国卫生经济》第37卷第5期(总第423期)2018年5月

清华大学公共管理学院就业与社会保障研究中心

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